V roce 1978 začal McQueena trápit neustálý kašel. Přestal kouřit a podstoupil léčbu antibiotiky, ale jeho stav se nezlepšoval. Problémy s dýcháním se zhoršily v prosinci 1979 po natáčení Lovce a následná biopsie u něj odhalila mezoteliom, tedy rakovinu spojovanou s azbestem, na který neexistuje žádný známý lék. V únoru 1980 již měl rozsáhlé metastázy.
Když mu američtí lékaři oznámili, že pro něj nedokážou nic udělat, rozhodl se pro kontroverzní léčbu v Mexiku, která v USA nebyla povolena. Léčba nezabrala a McQueen zemřel 7. listopadu 1980 jako 50letý v mexickém Ciudad Juárez po chirurgickém zákroku, jehož cílem bylo odstranění velkých nádorů v břiše. Američtí lékaři tvrdili, že je nemožné, aby zvládl operaci, protože jeho srdce zákrok nevydrží. Přesto se dal operovat. McQueen skonal na srdeční zástavu den po operaci. Jeho tělo zpopelnili a popel rozprášili v Tichém oceánu.
