O čtyři roky později se stal premiérem České republiky. Jeho vláda však v roce 2009 padla po vyslovení nedůvěry uprostřed českého předsednictví Evropské unie. K opozici se tehdy přidali i čtyři poslanci vládní koalice, čímž kabinet ztratil většinu.
Po odchodu z vrcholné politiky se Topolánek začal věnovat energetickému průmyslu a dalším projektům mimo politiku. Přesto se po letech pokusil o návrat – v roce 2018 kandidoval na prezidenta České republiky. V prvním kole voleb skončil pátý, když získal něco přes čtyři procenta hlasů. Úřad prezidenta tehdy obhájil Miloš Zeman.
Dnes stojí bývalý premiér opět před těžkou životní zkouškou. I přes vážnou diagnózu však působí odhodlaně a s typickým sarkasmem, který ho provází celou kariéru. „Nejsem v úplně nejlepším stavu,“ přiznal, „ale rozhodně se nechystám vzdát.“
